计算机辅助设计：肽类药物疗法的未来

Peptides of a Feather: How Computation Is Taking Peptide Therapeutics under Its Wing

Genes 2023, 14(6), 1194; https://doi.org/10.3390/genes14061194

论文信息

标题: Peptides of a Feather: How Computation Is Taking Peptide Therapeutics under Its Wing
发表时间: 2023
发表作者: Thomas David Daniel Kazmirchuk, Calvin Bradbury-Jost, Taylor Ann Withey, Tadesse Gessese, Taha Azad, Bahram Samanfar, Frank Dehne, Ashkan Golshani
发表机构: Department of Biology, and the Ottawa Institute of Systems Biology (OISB), Carleton University, Ottawa, ON K1S 5B6, Canada; Department of Microbiology and Infectious Diseases, Université de Sherbrooke, Sherbrooke, QC J1E 4K8, Canada; Centre de Recherche du Centre Hospitalier Universitaire de Sherbrooke (CHUS), Sherbrooke, QC J1H 5N4, Canada; Agriculture and Agri-Food Canada, Ottawa Research and Development Centre (ORDC), Ottawa, ON K1A 0C6, Canada; School of Computer Science, Carleton University, Ottawa, ON K1S 5B6, Canada
关键词: 肽药物，肽设计，计算生物学，人工智能，蛋白质-蛋白质相互作用，InSiPS
摘要：利用计算在肽类治疗剂的开发中越来越受到认可，作为一种有价值的工具，用于为与疾病相关的靶点生成新型治疗剂。为此，计算已经通过识别表现出增强药代动力学特性和降低毒性的新型治疗剂，改变了肽类设计领域。体外肽类设计过程涉及分子对接、分子动力学模拟和机器学习算法的应用。包括基于结构、蛋白质模拟和短序列设计在内的三种主要肽类治疗设计方法已被广泛采纳。尽管在这一领域取得了持续进展，但仍然存在着与肽类设计相关的重大挑战，包括：提高计算方法的准确性；提高临床前和临床试验的成功率；以及制定更好的策略来预测药代动力学和毒性。在本综述中，大阳城集团娱乐在线讨论了过去和现在与体外肽类治疗剂设计和开发相关的研究，并突出了计算和人工智能在未来疾病治疗中的潜力。
一句话摘要: 本文综述了计算和人工智能在肽药物设计和发展中的应用，以及其在未来疾病治疗中的潜力。

随着计算技术的飞速发展，计算机辅助设计（CAD）在肽类药物疗法的开发中扮演着越来越重要的角色。本文综述了计算机辅助设计在肽类药物疗法中的应用，探讨了其在药物设计、药效学和毒理学预测方面的潜力，并讨论了当前面临的挑战和未来的发展方向。

背景信息

肽类药物因其高特异性和低免疫原性而受到关注，尤其是在打断蛋白-蛋白相互作用（PPIs）方面显示出巨大潜力。然而，预测肽类药物的结构和相互作用伙伴具有挑战性，这限制了它们的广泛应用。为了克服这些挑战，商业和研究团队采用了高通量机器学习算法来研究肽类药物的生物学特性。

研究方法概述

计算机辅助设计肽类药物的过程涉及分子对接、分子动力学模拟和机器学习算法的应用。主要采用了三种肽类药物设计方法：基于结构的设计、蛋白质模拟和短基序设计。

结构基础的肽类药物设计

基于结构的肽类药物设计利用蛋白质的三维结构来系统地开发和改进针对特定生物功能的肽类药物。Rosetta等软件可以预测蛋白质的三维结构，并通过蒙特卡洛搜索算法改进预测的准确性。此外，粗粒度模型和共进化分析也被用于预测肽类药物的三维结构。

蛋白质模拟和短基序设计

蛋白质模拟涉及设计蛋白质以模仿小分子，包括肽类药物，以促进关键的分子反应和药物的开发。短基序设计则利用已知的相互作用基序来预测和生成小肽类药物。

深度学习和机器学习在肽类药物设计中的应用

AlphaFold等深度学习方法在预测复杂肽类结构方面取得了突破性进展。这些方法通过训练大量已知蛋白质结构的深度神经网络，能够从氨基酸序列预测蛋白质的三维结构。

InSiPS：一种新型的肽类药物设计方法

InSiPS是一种新型的设计抑制性肽类药物的方法，它通过修改随机生成的氨基酸序列池，并使用PIPE算法评估每个肽类药物与目标蛋白的亲和力，从而生成具有高特异性的肽类药物。

当前优势和未来挑战

尽管计算机辅助设计的肽类药物在结构复杂性和与目标结合位点的多点相互作用方面具有优势，但在FDA批准和大规模应用方面仍面临挑战。预测和模拟肽类药物结构的复杂性、设计具有选择性的肽类药物以避免非目标相互作用的困难、以及合成肽类药物的生物稳定性都是当前的主要障碍。

结论

计算机辅助设计的肽类药物疗法展现了巨大的潜力，尤其是在提高药物特异性和预测药效学及毒理学方面。随着计算方法的不断进步和实验验证的结合，未来有望克服现有挑战，实现肽类药物疗法的广泛应用。

概述

该文档是一篇关于通过计算方法在肽类药物疗法的设计和开发中的利用和进展的综述，题目为《Peptides of a Feather: How Computation Is Taking Peptide Therapeutics under Its Wing》。文章强调了计算工具在肽类药物疗法开发中所起到的关键作用，特别是在识别具有改进药代动力学属性和降低毒性的新型疗法方面。文中介绍了肽类药物的设计过程，包括分子对接、分子动力学模拟和机器学习算法的应用，主要采用了三种设计方法：基于结构的方法、蛋白质模仿法和短基序设计方法。尽管已经取得了进展，但在肽类疗法的设计中仍然面临诸多挑战，比如提升计算方法的准确性、提高临床前和临床试验的成功率，以及开发更好的药代动力学和毒性预测策略。此外，文中还介绍了计算和人工智能在疾病治疗未来中的潜力。

背景

在本论文中，通过利用计算方法开发肽类药物的潜力获得了越来越多的认可，这种方法被视为一种宝贵工具，用于为疾病相关目标生成新型疗法。计算已经转变了肽设计领域，通过识别出具有提高药代动力学属性和降低毒性的新型疗法。肽设计的计算机过程涉及分子对接、分子动力学模拟和机器学习算法的应用。主要采用了三种肽疗法设计方法，包括基于结构的方法、蛋白质模仿和短基序设计。尽管这一领域取得了持续的进展，但在肽设计中仍存在一些重大挑战，包括增强计算方法的准确性；提高临床前和临床试验的成功率；以及开发更好的策略来预测药代动力学和毒性。在这篇综述中，讨论了过去和现在关于计算机辅助肽疗法设计和开发的研究，并强调了计算和人工智能在未来疾病疗法中的潜力。

方法

在探讨该论文中所采用的研究方法时，首先需要强调的是论文主要围绕的研究主题是“算法和AI辅助的结构设计”。研究部分详细讨论了不同的技术和方法，用于预测肽的三维结构，这些技术和方法基于物理原理，包括经验规则、统计势、物理学基础的势力、分子动力学模拟、去新设计方法、片段组装方法、从头建模、I-TASSER和Rosetta等。

从提供的研究方法中，最合适的研究方法是“实验研究”和“模拟实验”。这两种方法不仅适用于该论文探索的科研领域，还完全符合其实际操作和实验逻辑。

**实验研究：**该论文在探讨不同算法和AI技术以预测肽的三维结构时，涉及了大量的实验数据和实验条件。比如，分子动力学模拟需要大量实验数据来校准力场参数，以使模拟结果尽可能准确地反映实验观测数据。此类研究依赖于详尽的实验设计和数据收集，进而对假设进行验证。
**模拟实验：**论文中提及的几种方法—诸如分子动力学模拟、去新设计方法、Rosetta软件的使用—均可被视为模拟实验的一部分。这是因为这些技术通过计算机模拟实验过程，探索和预测肽的三维结构，而不是通过传统的化学实验方法。这些模拟实验使研究者能够在计算机中快速测试和验证不同假设，极大提高了研究的效率。

**论文中的研究执行方式：**论文深入探讨了多种预测肽三维结构的技术，每一种技术都有其独特的应用场景和优缺点。例如，分子动力学模拟侧重于原子和分子随时间变化的动态模拟，而Rosetta软件则是通过蒙特卡洛搜索算法预测蛋白质的三维结构。这些方法的选择与应用体现了深思熟虑的实验设计，旨在通过不同角度和方法解决复杂的生物学问题。

**论文的逻辑性与完整性：**通过对不同技术的探讨，论文呈现了一条清晰的逻辑线索，从实验设计开始，到方法应用，再到预测结果的分析，最后是对结果的验证和评估。每一步都密切相关，共同构成了一个完整的研究过程，这不仅充分体现了研究的完整性和逻辑性，也便于读者理解和跟踪研究的进展。

综上所述，该论文展示了“实验研究”和“模拟实验”两种方法在AI辅助的结构设计领域的应用，通过多种先进的技术和方法，深入探讨了肽的三维结构预测问题，不仅增进了大阳城集团娱乐在线对相关科学原理的理解，也为未来的研究提供了宝贵的参考。

结论

以下是论文**“Peptides of a Feather: How Computation Is Taking Peptide Therapeutics under Its Wing”**的结论总结：

背景: 肽是具有治疗潜力的生物大分子，计算方法正在革新肽的设计和开发。
肽的设计与技术:
- 结构设计: 采用多种计算方法预测肽的三维结构，如分子动力学模拟、蛋白质模拟、Rosetta等。
- 蛋白质模仿: 设计模仿小分子功能和结构的肽，以此深入理解疾病途径和开发新药。
- 基于SM的肽设计: 使用In-Silico Protein Synthesizer (InSiPS) 设计特定靶标蛋白质的抑制性肽序列。
生物活性与毒性预测:
- 生物活性: 开发的工具能够预测合成肽的生物活性，如抗高血压、抗癌活性等。
- 毒性: 通过特定工具预测肽的免疫原性和毒性，以及对非目标蛋白的结合性。
FDA批准的障碍: 影响FDA批准的主要障碍包括准确预测肽结构的复杂性、选择性结合的难度、合成肽的生物稳定性、以及制造和成本效益。
应用与未来:
- 治疗应用: 研讨了抗癌、抗病毒肽等治疗应用。
- 诊断工具开发: 利用合成肽开发新诊断工具，如区分VWD和板块型VWD的诊断测试等。
- 未来设计: 使用InSiPS等先进算法，提高疾病治疗剂的开发速度和效率。

这篇文章突出了计算方法在设计和生成具有治疗潜力的肽中的重要性及其在未来医学研究和治疗中的潜力。

计算机辅助设计：肽类药物疗法的未来

Genes 2023, 14(6), 1194; https://doi.org/10.3390/genes14061194

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结构基础的肽类药物设计

蛋白质模拟和短基序设计

深度学习和机器学习在肽类药物设计中的应用

InSiPS：一种新型的肽类药物设计方法

当前优势和未来挑战

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